Leki zwiotczające mięśnie a zdrowie naczyń w menopauzie

Czy popularne leki zwiotczające mięśnie są bezpieczne dla naczyń w menopauzie?

Ból i dyskomfort mięśniowy to częsta dolegliwość kobiet przechodzących przez menopauzę. Deficyt estrogenu wiąże się z gorszymi wynikami dotyczącymi masy mięśniowej, funkcji, naprawy i metabolizmu energetycznego. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe stanowią drugą najczęstszą klasę chorób przyczyniających się do niepełnosprawności u starzejących się kobiet, zaraz po zaburzeniach psychicznych. To sprawia, że wiele pacjentek sięga po dostępne bez recepty leki zwiotczające mięśnie.

Tyzanidyna (TZ), tiocolchikozyd (TCC) i cyklobenzapryna (CBZ) to różne typy zwiotczających mięśnie leków działających ośrodkowo, dostępne od niemal pół wieku do kontroli bólu. Mają różne mechanizmy działania – TZ jest pochodną klonidyny i agonistą receptorów alfa-2, TCC to półsyntetyczna pochodna kolchikozidu wykazująca aktywność GABAergiczną, a CBZ jest strukturalnie spokrewniona z trójpierścieniowym lekiem przeciwdepresyjnym – amitryptyliną. Dotychczasowe badania koncentrowały się głównie na właściwościach zwiotczających mięśnie tych leków, ale istnieje znacząca luka wiedzy dotycząca ich wpływu na funkcje innych narządów – szczególnie układu naczyniowego.

Problem nabiera szczególnego znaczenia u kobiet po menopauzie. Estrogen pełni ochronną rolę dla układu sercowo-naczyniowego i po menopauzie nie jest już produkowany w tkance jajnikowej, co naraża układ naczyniowy na ryzyko. Utrata estrogenu inicjuje szybką fazę starzenia u kobiet w tym okresie. Dlatego niezwykle ważne jest zapewnienie, że stosowane leki są bezpieczne i nie wpływają niekorzystnie na funkcję naczyniową – zwłaszcza u pacjentek o już zwiększonym ryzyku chorób sercowo-naczyniowych.

Jak przebiegało badanie na modelu menopauzy?

Badanie przeprowadzono na 50 samicach szczurów Wistar w wieku 8–12 tygodni. Dziesięć szczurów poddano operacji pozorowanej (grupa kontrolna sham), natomiast u 40 wykonano obustronne usunięcie jajników (owariektomię, OVX) w celu wywołania menopauzy. Zwierzęta pozostawiono przez 8 tygodni na rozwinięcie stanu menopauzalnego.

Następnie szczury OVX losowo przydzielono do 4 podgrup: nieleczone (OVX), leczone TZ (2 mg/kg/dobę doustnie), leczone TCC (2 mg/kg/dobę domięśniowo) oraz leczone CBZ (2 mg/kg/dobę doustnie). Leki podawano dwa razy dziennie przez 2 tygodnie. Całkowity czas trwania modelu menopauzalnego wyniósł 10 tygodni.

Szczury ważono co tydzień w celu dostosowania dawek leków. Mierzono również stężenie glukozy we krwi bez wcześniejszego głodzenia, skurczowe ciśnienie krwi i częstość akcji serca metodą nieinwazyjną (tail cuff). Kluczowym elementem badania była ocena reaktywności naczyniowej – z każdego szczura pobierano 2 pierścienie aorty piersiowej (łącznie 6–8 szczurów na grupę, co dało 12–16 segmentów aorty na grupę). Pierścienie montowano w łaźni narządowej wypełnionej roztworem Krebsa-Henselaita w temperaturze 37°C, napowietrzanym mieszaniną karbogenową.

Jak leki wpłynęły na skurczliwość naczyń?

Owariektomia znacząco zwiększyła wrażliwość naczyń na fenyloefrynę, co odzwierciedlała wyższa wartość pD₂ w grupie OVX w porównaniu z grupą sham (p < 0,001). Wszystkie trzy testowane leki przywróciły wrażliwość na Phe do wartości prawidłowych – zmniejszyły wartości pD₂. Jednakże przy ocenie skumulowanych krzywych dawka-stężenie, grupy leczone TCC i CBZ nadal różniły się istotnie od grupy sham (p < 0,05). Maksymalna odpowiedź na Phe (E_max) nie różniła się istotnie między grupami.

Odpowiedź na chlorek potasu wykazywała tendencję wzrostową w grupie OVX w porównaniu z grupą sham (748,29 ± 43,15 vs. 628,10 ± 57,91 mg/g suchej masy, p < 0,05). Odpowiedź na KCl pozostała wysoka w grupie TCC (753,18 ± 61,05), podczas gdy zmniejszyła się w grupach TZ (608,14 ± 41,62, p < 0,05) i CBZ (493,76 ± 40,53, p < 0,001) w porównaniu z grupą OVX.

Te wyniki wskazują, że naczynia w okresie menopauzy są bardziej podatne na czynniki kurczące. Wszystkie badane leki zmniejszyły wrażliwość na skurcz zależny od receptorów. Co więcej, TZ i CBZ zapobiegły indukcji kanałów wapniowych zależnych od napięcia przez KCl w mięśniach gładkich naczyń, podczas gdy TCC było nieskuteczne w tym zakresie.

Czy leki wpływają na funkcję śródbłonka naczyniowego?

Owariektomia nie pogorszyła odpowiedzi rozkurczowej na acetylocholinę (marker funkcji śródbłonka). Wartość pD₂ nieznacznie przesunęła się w prawo, ale nie w sposób istotny statystycznie. Tyzanidyna znacząco pogorszyła odpowiedź rozkurczową na Ach (p < 0,05), a skumulowana krzywa dawka-stężenie również różniła się istotnie od grupy sham (p < 0,05). TCC i CBZ również zmniejszyły odpowiedź na Ach, ale nie w sposób istotny statystycznie.

„To pierwsze badanie pokazujące, że tyzanidyna ma szkodliwy wpływ na śródbłonek, co wskazuje zmniejszona maksymalna odpowiedź i zmniejszona wrażliwość naczyń na nitroprusydek sodu” – piszą autorzy badania. Dlatego TZ nie może być uznawana za bezpieczny lek dla pacjentów z dysfunkcją śródbłonka.

Nitroprusydek sodu zastosowano do oceny funkcji mięśni gładkich. OVX nie zmieniła parametrów mięśni gładkich w tym okresie czasu. Wartości E_max grup nie różniły się istotnie. TZ zmniejszyła wrażliwość mięśni gładkich (p < 0,05), a CBZ istotnie zmieniła skumulowaną krzywą dawka-stężenie (p < 0,05).

Czy leki wpływają na masę ciała w menopauzie?

Masa ciała zwiększyła się w grupach OVX (p < 0,001) i OVX + TCC (p < 0,001). Tyzanidyna zapobiegła przyrostowi masy ciała (p < 0,01), a cyklobenzapryna zmniejszyła masę ciała (p < 0,05). To interesujące odkrycie, ponieważ menopauza jest związana ze znacznym wzrostem ciśnienia krwi i wskaźnika masy ciała.

TZ i CBZ mogą być skuteczne w zapobieganiu lub odwracaniu przybierania na wadze związanego z menopauzą. Jednak potrzebne są dalsze badania, aby potwierdzić te odkrycia i wyjaśnić mechanizmy leżące u ich podstaw. TCC nie wpłynęło na przyrost masy ciała.

Rozwój menopauzy przez 10 tygodni oraz leczenie TZ, TCC i CBZ przez 2 tygodnie nie zmieniły stężenia glukozy we krwi, ciśnienia krwi mierzonego metodą tail cuff ani częstości akcji serca. Wcześniejsze badania pokazały, że szczury rozwijają nadciśnienie tętnicze 11 tygodni po operacji owariektomii, co może wyjaśniać, dlaczego w tym badaniu nie zaobserwowano istotnego wzrostu ciśnienia.

Jakie mechanizmy tłumaczą działanie naczyniowe tych leków?

Tyzanidyna jest pochodną klonidyny, ale ma mniej działań niepożądanych (np. hipotensji i zwolnienia akcji serca). Powinowactwo TZ do receptorów alfa-2 u samic wyjaśnia odkrycia, że TZ zapobiega wrażliwości mięśni gładkich naczyń na fenyloefrynę. Podobnie, wykazano, że TZ jest korzystna w zmniejszaniu skurczu tętnicy udowej u szczurów. TZ wywiera również efekty przeciwbólowe poprzez zmniejszenie produkcji cytokin zapalnych, w tym TNF-α, IL-1β i IL-6.

W tym badaniu TCC jedynie znormalizowało zwiększoną wrażliwość na Phe. Nie miało żadnego innego wpływu na skurcz lub rozkurcz mięśni gładkich. Wcześniejsze badanie wykazało, że 4 mg/kg TCC było skuteczne w zapobieganiu skurczowi naczyń po eksperymentalnym krwawieniu podpajęczynówkowym u królików, ale ten korzystny efekt przypisano aktywności GABAergicznej TCC.

Cyklobenzapryna blokuje receptory alfa-1 adrenergiczne, prowadząc do rozszerzenia naczyń i odruchowego wzrostu częstości akcji serca. Ten mechanizm może wyjaśniać, dlaczego CBZ zmniejszyła wrażliwość aorty na Phe. Dodatkowo CBZ może blokować receptory histaminowe H1 i receptory 5-HT2 rdzenia kręgowego. Wyniki sugerują również, że CBZ ma antagonistyczne działanie wapniowe na mięśnie gładkie naczyń poprzez kanały zależne od napięcia.

Wcześniejsze przedwczesne zamknięcie przewodu tętniczego i rozwój nadciśnienia płucnego u dziecka narażonego na CBZ in utero interpretowano jako potencjalny efekt CBZ jako inhibitora prostaglandyn i NO. W poprzednim badaniu poziomy NO wzrosły w makrofagach inkubowanych z CBZ, co wskazuje na jego wpływ na regulację NO w różnych kontekstach. CBZ ma również właściwości antycholinergiczne jako trójpierścieniowy lek przeciwdepresyjny.

Co to oznacza dla kobiet stosujących te leki po menopauzie?

Badanie dostarcza istotnych informacji dotyczących potencjalnych ryzyk naczyniowych związanych ze stosowaniem leków zwiotczających mięśnie działających ośrodkowo u kobiet po menopauzie. Kobiety tracą ochronny wpływ estrogenu na układ sercowo-naczyniowy podczas menopauzy, co czyni bezpieczeństwo naczyniowe leków szczególnie ważnym.

Tyzanidyna może być korzystna w zmniejszaniu menopauzalnego przyrostu masy ciała i skurczliwości naczyń, ale jej negatywny wpływ na odpowiedź rozkurczową śródbłonka jest niepokojący. Biorąc pod uwagę, że leki zwiotczające mięśnie mogą być stosowane w wysokich dawkach i przez dłuższe okresy w leczeniu przewlekłych chorób spastycznych, szkodliwe efekty TZ na śródbłonek mogą mieć znaczenie kliniczne.

Pogorszenie funkcji śródbłonka i rozkurczu mięśni gładkich naczyń przez TCC i CBZ nie było istotne statystycznie w tym badaniu przy zastosowanej dawce i czasie trwania. Jednak przy dłuższym stosowaniu i wyższych dawkach te efekty mogą stać się klinicznie istotne.

Autorzy podkreślają, że jest to pierwsze badanie dokumentujące wpływ tyzanidyny na śródbłonek w kontrolowanych warunkach. „Tyzanidyna nie może być uznawana za bezpieczny lek dla pacjentów z dysfunkcją śródbłonka” – konkludują badacze. To ważne ostrzeżenie, biorąc pod uwagę, że wiele kobiet po menopauzie może już mieć subkliniczną dysfunkcję śródbłonka.

Jakie są ograniczenia tego badania?

Badanie ma ograniczenia związane z użyciem młodych dorosłych szczurów (8–12 tygodni) do owariektomii. To nie odtwarza w pełni fizjologicznego kontekstu ludzkiej menopauzy związanej z wiekiem. Jednak ten model został celowo wybrany, aby wyizolować efekty deficytu estrogenu, minimalizując jednocześnie wpływ zmian naczyniowych związanych z wiekiem, które mogłyby zakłócać interpretację odpowiedzi naczyniowych.

Dodatkowo, krótki okres leczenia (2 tygodnie) ogranicza możliwość oceny długoterminowych efektów tych leków. W praktyce klinicznej pacjenci mogą stosować leki zwiotczające mięśnie przez znacznie dłuższe okresy, co może nasilać obserwowane efekty naczyniowe.

Mimo tych ograniczeń, badanie dostarcza cennych wstępnych danych dotyczących bezpieczeństwa naczyniowego powszechnie stosowanych leków zwiotczających mięśnie u kobiet po menopauzie – grupy szczególnie narażonej na choroby sercowo-naczyniowe.

Jakie wnioski płyną dla praktyki klinicznej?

Badanie pokazuje, że tyzanidyna i cyklobenzapryna mają pewne antagonistyczne działanie wapniowe na mięśnie gładkie naczyń. TZ może być korzystna w zmniejszaniu menopauzalnego przyrostu masy ciała i nadmiernej skurczliwości naczyń, ale jej negatywny wpływ na odpowiedź rozkurczową śródbłonka wymaga ostrożności. TCC i CBZ mogą również mieć szkodliwe efekty na reaktywność naczyniową, szczególnie przy długoterminowym stosowaniu. Lekarze powinni rozważyć te potencjalne ryzyka naczyniowe przy przepisywaniu leków zwiotczających mięśnie kobietom po menopauzie, szczególnie tym z istniejącymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego lub dysfunkcją śródbłonka. Konieczne są dalsze badania, w tym badania kliniczne u ludzi, aby potwierdzić te odkrycia i określić bezpieczne dawki oraz czas trwania terapii.